Dunkirk，世界是由原子组成的

1987 年，日本科学家石野良纯在研究大肠杆菌基因组时，偶然发现了一段奇怪的 DNA 序列。

一些相同的片段反复出现，中间夹杂着不重复的间隔序列。他不知道这是什么，但如实记录了下来。

这些间隔序列后来被称为 Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，成簇规律间隔短回文重复序列，简称 CRISPR。

正是这个发现在几十年后诞生了 CRISPR 基因编辑技术，然而在最初并没有人知道这些序列究竟是干嘛的。

在被发现后直到近 20 年后的 2005 年，多个研究组才开始意识到，这些间隔序列竟然和已知病毒的 DNA 高度吻合，它是细菌的适应性免疫系统。

它的工作原理是这样的：

· 病毒入侵 ，细菌截取病毒的 DNA 片段

· 将其储存进自己基因组的 CRISPR 区域，这段存档的病毒 DNA 片段就叫间隔序列

· 下次同种病毒入侵时，细菌转录出对应的 RNA

· RNA 会引导一种叫 Cas9 的蛋白质精准找到病毒 DNA

· Cas9 像剪刀一样将病毒 DNA 切断，病毒失活

到了 2012 年，詹妮弗·杜德纳和和埃马纽埃尔·沙尔庞捷合作，发表了一篇划时代的论文，证明：

CRISPR-Cas9 系统可以被人工编程。只需更换引导 RNA 的序列，就能让 Cas9 切割任意指定位置的 DNA。

这就是基因编辑技术的原理，她们因此获得 2020 年诺贝尔化学奖。

CRISPR 究竟是如何从细菌的自身免疫变成了基因编辑技术的呢？

杜德纳和沙尔庞捷在研究的时候意识到了一个非常重要的事情，那就是 Cas9 根本就不在乎那段引导 RNA 是从哪来的，它只认 RNA 的序列，RNA 指哪，它就切哪。

细菌免疫的流程是：

病毒 DNA 片段 → 转录成引导 RNA → 引导 Cas9 → 切断病毒 DNA

那我们只需要把第一步替换：

人工合成引导 RNA → 引导 Cas9 → 切断任意目标 DNA

这样就可以让 Cas9 成为一把剪刀，RNA 序列理论上可以任意设计，那么基因组里任何位置就都可能成为目标。

在切断之后，细胞会启动自身的 DNA 修复机制，这个机制有两条路径。

路径一：NHEJ（非同源末端连接）

· 细胞粗暴地把断口粘回去

· 往往引入小的插入或缺失

· 导致基因功能丧失（基因敲除）

路径二：HDR（同源定向修复）

· 如果同时提供一段模板 DNA

· 细胞会参照模板精确修复

· 实现基因的精确替换或插入（基因编辑）

这就是 CRISPR 基因编辑的原理。其实在 CRISPR 基因编辑技术出现之前也有基因编辑技术，当时主要有两种工具，ZFN 和 TALEN。

它们的基本思路和 CRISPR 相同，都是先定位再切割，也需要一个识别模块来找到目标位置，然后再把 DNA 给剪断。

但它们都是用蛋白质来识别目标，每次换一个编辑目标就要重新设计一个全新的蛋白质。

然而蛋白质设计极其复杂，需要专业团队，耗时耗力，花费甚高。所以在 2012 年之前，基因编辑是少数顶尖实验室才玩得起的技术。

2012 年，CRISPR 把识别模块从蛋白质换成了 RNA，RNA 的难度与成本大大降低，门槛断崖式的下降，几乎所有生物学实验室都能够用上基因编辑技术，相关领域的研究也迅速发展。

这个技术从诞生到引发巨大争议，也只花了短短几年时间。2018 年 11 月，贺建奎宣布他已经编辑了人类胚胎的 CCR5 基因，可以免疫 HIV，两个经过基因编辑的婴儿露露和娜娜已经出生。

此事在当时引发了轩然大波，还促使了限制基因编辑人类胚胎技术的法律通过，贺建奎也因此入狱。

2023 年底，美国 FDA 批准了 Casgevy，这是人类历史上第一个获批的 CRISPR 疗法，这正是用来治疗大名鼎鼎的镰刀型贫血症的。

镰刀型贫血是因为成人血红蛋白基因突变，但人体胎儿期有另一种血红蛋白 HbF，出生后会被“关闭”，CRISPR 敲除关闭 HbF 的基因 BCL11A，就可以让患者重新表达胎儿血红蛋白，绕过缺陷。

乍看之下，2023 年批准的 Casgevy 技术和 2018 年贺建奎编辑 CCR5 基因好像没有本质上的区别，都是为了免疫某种疾病，为什么贺建奎最终坐牢，而 Casgevy 技术最终获批？

其实是这样的，Casgevy 技术编辑的只是患者自己的血液干细胞，这些细胞被取出编辑，然后再输回患者体内。编辑的效果只会存在于这一个人身上，不会遗传给他的后代。伴随着这个人的死亡，被编辑过的基因也就消失了。

但是贺建奎编辑的是人类胚胎，受精卵里每一个细胞都携带着这个编辑基因，这个基因会遗传给他们的后代，留在人类基因库里。

贺建奎开了这个先例，虽然马上被法律堵住了，但真的能永远堵住吗？恐怕很难。

因为我们很难真正阻止一个技术从治疗疾病走向优化身体。假如某种药物可以治疗多动症，然后没有多动症的人发现吃了这种药物之后也能让自己更加专注，提高智力表现，他能够忍住不用吗？就算他不用，别人用了怎么办？

基因编辑技术现在可以用来治疗某些疾病，但谁能够忍住不用它来优化一下身体呢，一开始仅仅是些不大不小的优化，处于治疗疾病与优化的模糊地带。再之后则是大幅度提高智力、体能、外表，最终走向按需定制基因组合。

就算法律禁止也难免有人不惜违法也要编辑，就算某个国家的法律禁止了，但如果另一个国家法律开了口子允许呢？还是那个问题，别人编辑了，你怎么办？

CRISPR 给了人类一把可以改写生命本身的笔，但人类最终会不会用这支笔来改写自己，又会改写成什么样子，现在谁也不知道。

查看知乎讨论

来源：https://daily.zhihu.com/story/9792603